Jak to jest z tą depresją i serotoniną?

Niedawno opublikowany systematyczny przegląd badań na temat serotoniny w depresji dał zaczątek niezliczonym szkodliwym artykułom typu „leki antydepresyjne nie działają”. Pomyślałem więc, że warto się odnieść do tematu i omówić go szczegółowo. Nie jestem tu oczywiście jedyną osobą poruszającą tą kwestię, natomiast im więcej takich artykułów tłumaczących, tym mniejsze szkody wyrządzi medialna burza wokół tamtej publikacji. A szkody mogą być niestety bardzo duże. Depresja jest poważną chorobą, która u 3-5% chorych prowadzi do skutecznego samobójstwa (a u dużo większej grupy do próby samobójczej). Zniechęcanie do terapii czy skłanianie do przerwania jej jest więc aktywnym zagrożeniem dla ludzkiego życia.

Badania sugerują, że istnieje pewien optymalny wzorzec takiego artykułu obalającego. Zaczynamy od krótkiego przedstawienia fałszywej tezy, krótko ją obalamy, po czym przechodzimy do bardziej szczegółowej dekonstrukcji poszczególnych argumentów. Postaram się trzymać tego właśnie wzorca.

Krótko i konkretnie

Powtarzana teza: Badania pokazały, że serotoninowa hipoteza depresji jest błędna, więc środki przeciwdepresyjne nie są skuteczne.

Rzeczywistość: Z tymi badaniami był szereg problemów, jednak co ważniejsze, nawet ich prawdziwość nic by nam nie mówiła o realnej skuteczności terapii przy użyciu środków przeciwdepresyjnych. Ta zaś jest bardzo dobrze wykazana. Antydepresanty działają i ratują ludzkie życie. W świetle tych badań moglibyśmy ewentualnie zrewidować nasze koncepcje tego jak i dlaczego działają, ale omawiany przegląd badań w ogóle nie próbował odpowiedzieć na pytanie o skuteczność środków przeciwdepresyjnych w ogóle. W medycynie wielokrotnie mamy sytuacje, gdy wiemy, że jakiś lek działa i daje efekty, ale nie za bardzo jesteśmy w stanie wskazać konkretne mechanizmy jego działania. Jeśli masz przepisane leki antydepresyjne, przyjmuj je, a ewentualne zmiany zawsze konsultuj z opiekującym się Tobą lekarzem.

No dobrze, skoro omówiliśmy już krótko temat, przyjrzyjmy mu się bardziej szczegółowo.

Problem z procedurą badawczą

Przytoczony przegląd zbierał dotychczasowe publikacje w temacie w jeden szerszy pakiet, analizując je łącznie*. Takie podejście jest w nauce cenne, ma jednak swoje ograniczenia. Suma danych jest bowiem tylko tak dobra, jak dobre są jej składowe. W tym przypadku głównym ograniczeniem jest to, że badana hipoteza mówiła o tym, że w mózgu pacjentów depresyjnych występują zaburzenia w zakresie gospodarki serotoninowej, w szczególności obniżony poziom serotoniny, który miał z kolei prowadzić do modyfikacji receptorów postsynaptycznych. Problem w tym, że do niedawna nie mieliśmy w ogóle metod by mierzyć bezpośrednio poziom serotoniny w mózgu. (Zmieniło się to dosłownie w ostatnich latach i pierwsza taka publikacja oczekuje na druk, a jej wyniki wydają się akurat potwierdzać hipotezę serotoninową.) Tym co mierzyliśmy – i co zostało przeanalizowane w omawianym przeglądzie – były wtórne miary poziomu serotoniny, takie jak poziom tryptofanu (składnika, z którego nasze ciało konstruuje serotoninę), czy określone markery genetyczne.

Niestety takie wtórne miary są często niezbyt trafne. Dla przykładu, moglibyśmy chcieć mierzyć, czy Polacy są dobrymi kierowcami, czy nie. Ale nie mając bezpośredniego sposobu pomiary typu „test jakości prowadzenia samochodu, który przejdzie reprezentatywna grupa Polaków”, moglibyśmy zamiast tego zdecydować się np. na liczbę mandatów jako wtórną miarę jakości prowadzenia, wychodząc z założenia, że dobrzy kierowcy powinni rzadziej dostawać mandaty. I jasne, coś nam to może powiedzieć, ale jak spróbujemy przeanalizować tą wtórną miarę bardziej szczegółowo, to nagle napotykamy liczne problemy. Np. człowiek, który przez 10 lat tylko raz usiadł za kółkiem prawdopodobnie będzie dużo gorszym kierowcą, niż ktoś, kto codziennie pokonuje 100 kilometrów w ramach swojej pracy. Jednocześnie jednak pierwszy kierowca będzie miał niemal na pewno mniej mandatów niż drugi, gdyż prawdopodobieństwo otrzymania mandatu przy tej pojedynczej przejażdżce jest dużo mniejsze, niż gdy cały czas jesteś w trasie. Co więcej, wiemy, że ludzie mają tendencje do kompensacji ryzyka, czyli np. osoby bardziej kompetentne w prowadzeniu pozwalają sobie na drodze na więcej – co z kolei znów zwiększa ich ryzyko otrzymania mandatu. Pozornie jasna i prosta wtórna zmienna okazuje się więc mieć dość złożoną i problematyczną relację z tym, co chcieliśmy pierwotnie mierzyć.

Podobnie jest w wypadku serotoniny w mózgu i poziomu tryptofanu czy badań genetycznych. Coś nam to mówi, ale niekoniecznie to, o co pytaliśmy. Odrzucenie hipotezy serotoninowej jest więc zdecydowanie przedwczesne. Byłoby natomiast w pełni uzasadnione, gdyby podobne wyniki wskazywały bezpośrednie pomiary poziomu serotoniny w mózgu, możliwe więc, że w ciągu 5-10 lat będziemy faktycznie w stanie odpowiedzieć na to pytanie. Które niekoniecznie może być szczególnie ważnym pytaniem, bo…

*Choć spotkałem się też z krytyką tego, które konkretnie publikacje zostały włączone do analizy, a które z niej wykluczone. Ta przestrzeń decyzji w meta-analizach i systematycznych przeglądach bywa oczywiście problematyczna, stąd np. niekiedy przekierowuje się ją do innego zespołu, który ocenia tylko metodologię, nie znając wyników badań.

Dlaczego hipoteza serotoninowa i tak dawno już uległa znaczącej modyfikacji

Hipoteza serotoninowa była istotnym krokiem w kierunku lepszego zrozumienia depresji gdy powstała. W latach 60-tych. Od tego czasu poszliśmy jednak mocno do przodu w naszym rozumieniu depresji. Tak jak wypadku wielu chorób przestaliśmy o niej myśleć jako o jednym zjawisku, wywodzącym się z jednej przyczyny i mającej jeden wąski zakres objawów. Nauczyliśmy się, że możliwa jest depresja w której pojawiają się tylko niektóre objawy i np. nie występuje najczęściej kojarzone z tym stanem obniżenie nastroju. W ten sam sposób odeszliśmy od poszukiwania pojedynczego źródła przyczyn depresji. Dziś wiemy, że mogą występować bardzo zróżnicowane przyczyny tej choroby. Psychiatria oraz neurologia dawno odeszły od prostackiej tezy typu: depresja równa się obniżony poziom serotoniny. Dzisiejszy opis brzmiałby raczej – u pewnej części pacjentów z depresją zaburzona gospodarka serotoninowa może być istotnym czynnikiem przyczyniającym się do ich choroby. Dużo więcej uwagi poświęca się obecnie choćby psychospołecznym czynnikom związanym z depresją, choć oczywiście nie zapomina się tu o organice. Ale i w zakresie organiki bierze się pod uwagę także zaburzenia gospodarki innych neuroprzekaźników, np. noradrenaliny czy dopaminy, stąd wiele leków nowej generacji wpływa też (lub nawet głównie) na nie. Spotkałem się też z hipotezami łączącymi antydepresanty z wzmocnioną neurogenezą, zwłaszcza w obrębie hipokampu.

Jeśli więc nawet ten artykuł obalałby (a jak mówimy, na razie do tego jeszcze daleko) hipotezę serotoninową, to i tak nie wpływałoby to w zbyt istotny sposób na obecny model tego jak działa i skąd się bierze depresja. Ani tym bardziej jakie interwencje pomagają pacjentom cierpiącym na depresję.

Co to wszystko mówi nam o lekach

Tak naprawdę absolutnie nic. Omawiany przegląd nijak nie dotyczył leków. Ewentualne obalenie teorii serotoninowej, nawet gdyby funkcjonowała ona w swojej starej, znanej z lat 60-tych XX wieku formie, wciąż nic by nam nie mówiło o efektywności leków antydepresyjnych. Mogłoby co najwyżej powiedzieć nam, że mechanizm działania tych leków musi być inny, niż nam się dotychczas wydawało. Co miałoby oczywiście wartość. Skłoniłoby nas do tym intensywniejszego badania mechanizmów działania tych leków. Wciąż jednak nie pozwalałoby w żaden sposób na stawianie popularnych medialnie tez o nieskuteczności antydepresantów. (Trzeba przyznać, niestety tez nakręconych w informacji prasowej samych autorów badania, co było z ich strony bardzo wątpliwym etycznie zagraniem. Decyzja o takim, a nie innym podsumowaniu dla prasy wyników swojej pracy może się wiązać z tym, że autorzy przytoczonego przeglądu należą do tzw. Critical Psychiatry Network, dość ekstremalnej – choć wciąż mieszczącej się w obrębie nauki – gałęzi psychiatrii krytykującej to co postrzegają jako nadmierną farmakologizację psychiatrii.)

Ogromne (dużo większe w skali, niż omawiana analiza) podsumowanie badań w zakresie skuteczności środków przeciwdepresyjnych jasno pokazuje ich efektywność w porównaniu z placebo. Jasne, chcielibyśmy wszyscy, by ta efektywność była jeszcze większa. By nie było czegoś takiego jak lekooporna depresja, wymagająca stosowania elektrowstrząsów, przezczaszkowej stymulacji magnetycznej i innych podobnych metod. Albo po prostu, by w wypadku każdego pacjenta wystarczyła psychoterapia, gdyż niestety, ale tak, większość leków antydepresyjnych ma mniejsze i większe efekty uboczne. (A najbardziej korzystny pod względem efektów ubocznych Buprioprion jest po prostu dość drogi i momentami trudnodostępny.) Te efekty sprawiają, że wielu pacjentów łatwo z tych leków rezygnuje gdy odczuwa drobną poprawę albo gdy pojawia się zewnętrzny bodziec, taki jak przytoczony przegląd badań, który daje im wymówkę do takiej rezygnacji. Jest to jednak niestety decyzja bardzo groźna, bo nawroty depresji mogą być po prostu groźne dla życia i zdrowia pacjenta.